1997年，三九以承債的方式兼併了太原洗滌劑廠，幾年經營下來始終重振乏力，並且與地方政府關係搞得越來越緊張，最終在這個項目上虧損7000萬元。此外，三九在蘭考的項目虧損了5000萬元，在鄭州的少林汽車項目虧損6000萬元，在邯鄲的啤酒項目虧損1500萬元。財務糾紛官司更是多達數十起。
據數據統計顯示，三九在醫藥行業內的併購成功率高達70％，而非醫藥行業則大半以失敗告終。擴張之初，企業的負債率爲19％，到1998年時已經高達80％。在第一次擴張中，三九看上去變得兵多將廣，勢力遍及全國，但是沒有關聯度、缺乏整合的併購戰略其實已經埋下了十分險惡的種子，日日消耗着三九的資本和品牌影響力。
從20世紀80年代以來，實業型企業家一直是業界的主角。然而，隨着互聯網的興起及資本市場在中國的甦醒，另一類型的企業家忽然成爲新寵，更加年輕，更加善於運用資本這個放大器，同樣是白手起家，卻能在更短時間裡完成財富的積累。面對這一勢不可擋的商業潮流轉變，年近六旬的他並沒有茫然失措。相反，他在資本市場和互聯網兩大領域中，都表現得異常激進。
2000年4月，三九的旗艦公司“三九醫藥”以“000999”的代碼在深圳證券交易所上市。國家藥品監督局副局長親自爲股票上市敲槌開市。股票開盤當日升幅爲177.5％，募集資金近16.7億元。幾乎同時，中國證監會批准江西的一家上市公司宜春工程正式更名爲“三九生化”。宜春工程是一家主營輪式裝載機及其配件的企業，於1996年上市，3年後陷入經營困境。趙新先在四處併購的時候看中了它。三九購買了當地上級公司手中的國有股，成爲宜春工程的第一大股東，通過一系列的投資、重組，使其搖身一變爲一家以生物製藥爲主的上市公司。同年11月，他再度出手，收購了上海膠帶股份有限公司29.5％的股份，成爲該公司的第一大股東。膠帶股份於1992年在上海證券交易所上市，是有名的“老八股”之一，其主營業務是輸送帶、三角帶及其他橡膠製品。他得手後對其進行重組，使其變成一家主營生物基因工程藥物的上市公司。2003年，該公司更名爲“三九發展”。他在不到1年的時間裡強勢出招，一舉成爲3家上市公司的主人，無疑稱得上是國有企業資本運作的第一人，爲三九構築了一個十分讓人眼紅的資本平臺。
在三九醫藥上市的同時，三九還獲得特許，注資3.08億元成立三九深圳金融租賃有限公司。這是國內最早由實業型企業發起並控制的金融租賃企業，爲三九的融資及併購提供了一個十分優越的渠道。2001年3月，在公司的一次戰略決策會議上，趙新先更是進一步提出了培育10個上市公司的設想，認爲三九在各地併購的很多企業通過重組包裝，都具備了上市的條件。
作爲一家大型國有企業的當家人，趙新先的任何商業活動都代表了國有資本的利益，因而受到方方面面的關照和優惠。他的資金來源不緊張，因爲銀行的大門是朝着國有企業開的，尤其是三九這種效益良好的國有企業。他有很深的實業情結。三九在資本市場上所宣稱的項目，基本上都有投資和經營的痕跡。
除了在資本市場上的激情表演，面對洶涌的互聯網熱浪，趙新先也非常積極。2000年4月24日，就在三九醫藥上市的同時，號稱全國最大醫藥健康網站的999健康網開通。他宣佈，三九將採用“四網合一”的思路，以三九全國的銷售網絡爲依託，以全國醫藥連鎖店爲端口，以三九健康網爲樞紐，以中藥遠程診療網爲延伸，組成一個超級醫療健康服務體系。在“概念就是一切”的互聯網熱中，他的這番遠景描述自然又受到了市場的一片追捧。然而，在日後的經營中，“四網合一”根本無法實現。健康網的定位搖擺不定，從健康門戶網到學習型網站，再到電子商務，每一次轉型都意味着大量的資金投入。他爲了展現公司在網絡時代的超前形象又不斷地收購中小網站。到2003年，三九名下共有13個公衆服務網站和29個企業網站。其網站數目之多、性質之雜、燒錢之多都讓人驚歎。
在這一時期，三九的發展戰略已經從之前的“八大產業並舉”，變成了“以生命健康產業爲主營，網絡信息和金融租賃兩大產業爲支柱”。趙新先的表述是：“主營好像是飛機一樣，支柱則像飛機的兩個發動機，它們推動主營發展。”這樣的描述看上去既堅持了三九的中藥路線，同時又嫁接了當今商業圈最炙手可熱的兩大產業——互聯網和金融，但是在執行中卻缺乏整合和深耕。第二次的擴張，仍然沒有讓三九實現決定性的飛躍。
一個事實是，三九自1990年之後便再也沒有開發出一個成功的中藥產品，在後來的10多年裡一直靠三九胃泰以及皮炎平等“老臣”支撐着天下。2000年，在深圳召開的全國性的高科技商品交易會上，三九一口氣推出了一大批帶有高新科技含量的醫藥醫療設備，如精製中藥電子調配中心、三九智能煎藥機、網上中醫診療系統、近紅外線乳腺癌診斷儀、數字化心臟介入C臂系統等。另外，還有一批網絡信息產品亮相，如“VIOP”電話系統、三維數碼立體圖像製作系統、東方新幹線網絡信息系統等。人們對三九的科研開發能力大爲驚歎。然而，讓人遺憾的是，這些高新產品最終都沒有形成規模生產，自然也沒有爲三九帶來相應的經濟效益。
2001年8月27日，三九在猝不及防的情況下遭到中國證監會的警告。這天晚上，趙新先在中央電視臺的新聞聯播節目中意外地聽到了自己的名字。新聞稱，中國證監會公開通報批評三九醫藥，指稱其在募集資本的使用上與招股說明書不符，大股東及關聯方佔用上市公司資金超過25億元，佔公司淨資產的96％，嚴重地侵佔了廣大中小投資者的利益，直接威脅到上市公司的資產安全。通報還公開點名三九醫藥的董事長趙新先，稱其“有重大失職行爲，情節特別惡劣，應當予以譴責”。這是中國證券史上，中國證監會第一次用公開通報的方式，對一家上市公司的董事長進行點名譴責批評。這則新聞對一向形象良好的三九而言，損害之大可以想見。在過去的一年裡，莊家呂梁事件、銀廣夏事件以及基金黑幕等證券市場的負面新聞已經讓人們對上市公司失去了信心。中國證監會的公開譴責一發表，三九頓時成爲又一個“股市巨騙”。
在趙新先的意識中，三九集團和三九醫藥本就是他的左口袋和右口袋，資金挪用應屬正常之事。想當年他創辦三九，便是把建職工用房的錢擅自挪用去買設備了，因此還被傳爲佳話。不過儘管內心不滿，他還是表現出了企業家的風度和理性。3天后，他出現在中央電視臺記者的鏡頭前，第一句話是“接受批評”，第二句話是“道歉”。不過，他始終認爲，自己“其實沒有錯”，這些項目沒有造成國有資產的流失，而是爲將來國有資產的增值做了保障。
“公開譴責事件”讓趙新先的資本擴張受到了戰略上和心理上的雙重打擊。自此以後，“三九系”的多家上市公司基本上失去了融資的功能。根據年報數據顯示，到2002年底，三九的經營淨利潤只有2271.3萬元，資產負債率高達92%，債務總額爲191億元，資產回報率僅爲0.1%。在這種十分嚴峻的形勢下，他轉變了多元化的資本擴張戰略，而試圖迴歸中藥行業。然而，他的迴歸仍然表現得激情無限。他提出了三九專業化的“三化戰略”，即“中藥現代化、中醫專業化、健康服務化”。
趙新先觀察到，中國商業似乎進入到了一個“渠道爲王”的時代。三九的藥品絕大多數是通過醫藥站和醫院出售的。他敏銳地意識到，隨着醫療體制的改革，連鎖藥店將成爲最熱門的投資領域。他已經對中國製藥企業在技術上的開發和競爭能力產生了極大的懷疑，認爲“對於沒有太多核心技術的國內製藥企業，其優勢不在技術，也不在研發，而應該是在國外製藥大佬進來之前儘快建立自己的生存壁壘”。他所謂的“生存壁壘”，就是要把三九從生產製造向營銷、商業服務方向轉型。
爲了實踐這個理念，趙新先提出在國際和國內兩大戰線同時出擊，分別實施“麥當勞計劃”和“沃爾瑪戰略”。“麥當勞計劃”是在全球建立一個連鎖型中藥診所網絡。他計劃在5年內開辦1000家連鎖診所。他算了一筆賬，在美國開一家診所大概需要20萬美元，一年可收入1000萬美元，總額可達100億美元。根據他的調查，在美國有大約1萬家小型的中醫診所，在加拿大有2000家。如果能夠把這些資源整合起來，就可以十分輕易地建成一個全球性的中醫連鎖診所。三九先是在加拿大多倫多創辦了第一家中醫藥醫療中心，之後又在英國、美國和馬來西亞等國家相繼開設了50多家類似的中心，此外還在洛杉磯開辦了一所現代中醫藥研究院。然而，因爲種種緣故，這個激動人心的“麥當勞計劃”最終也跟三九的很多項目一樣，成了一個“半拉子工程”。